君实姚盛博士：JUPITER-02研究为何成为ASCO大会的首个中国新药研究

6月7日，在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会（plenary session）上，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授汇报的JUPITER-02研究闪耀全场。这是一项特瑞普利单抗联合化疗一线治疗鼻咽癌（NPC）的随机、双盲、3期临床研究，成功入选2021年ASCO大会重磅研究摘要（Late-breaking Abstract，LBA）。

据了解，ASCO每年会从上万份投稿中选出5项“重磅研究摘要”（LBA），并邀请研究者在年会的全体大会上做口头报告。这5项研究通常被认为是该年度具有极高影响力、很可能会改变临床实践的研究。JUPITER-02研究是自ASCO年会有官方线上记录以来，首个入选全体大会的中国本土创新药物研究。

特瑞普利单抗是由君实生物研发的一款抗PD-1单抗药物。君实生物高级副总裁姚盛博士近日接受药明康德内容团队采访时表示：能够从上万篇投稿中脱颖而出，入选全体大会的LBA，对我们来说是莫大的荣誉和鼓励。2011年以来，中国创新药物的研究成果入选ASCO大会这样的国际会议越来越多，从原来只有摘要、壁报展示，到有口头报告，再到现在首次入选全体大会LBA，一方面说明中国肿瘤治疗领域的学术水平正在不断提升，受到了国际认可；另一方面则代表中国药物的研发已开始做到了独特的创新。我们希望越来越多的由中国主导的研究能够登上全体大会的舞台。

君实生物高级副总裁姚盛博士（图片来源：君实生物官网）

中国本土首个！揭秘“荣誉”的背后

作为一款PD-1肿瘤免疫疗法，特瑞普利单抗已获中国国家药监局（NMPA）批准3个适应症，覆盖黑色素瘤、鼻咽癌及尿路上皮癌等患者的治疗。而且自2016年至今，该药物已在全球开展了30多项临床研究。

为什么JUPITER-02研究能够入选？姚盛博士介绍了取得这份殊荣背后的多项因素：

首先是创新性，疗法上必须有创新。截至目前，全球尚无免疫检查点抑制剂获批用于晚期鼻咽癌的一线治疗。此前，特瑞普利单抗于今年2月获批用于后线鼻咽癌治疗，让免疫治疗在鼻咽癌领域实现“零突破”。2018年，JUPITER-02研究启动之时，属于在鼻咽癌一线免疫化疗联合治疗领域首创的3期试验，没有同类研究数据发表，在试验设计上也存在一定风险，化疗对免疫细胞的杀伤比较厉害，是否能与免疫药物联合达到增效效果，结果是未知的，但基于我们的一项早期的1b/2期篮子试验探索，初步结果显示联合疗法的有效率显著提升，也给了我们推进大样本3期临床研究的信心。实际上，鼻咽癌是一个免疫原性较高，对免疫治疗非常敏感的癌种，这也是我们经过试验后验证的。

第二，研究旨在解决未被满足的临床需求。鼻咽癌多发于中国华南地区和东南亚国家，每年新发病例约占全球的80%，具有明显的区域性高发特点，也因为这个原因，针对鼻咽癌的新药开发长期被海外研发所忽略，美国FDA还从未受理和批准过治疗鼻咽癌临床免疫治疗新药的3期试验。晚期鼻咽癌的一线治疗仅有含铂化疗作为标准疗法，但患者预后较差，平均持续应答时间不超过半年，一旦进展，二线治疗无标准治疗，中位OS只有12个月左右，相当于“无药可医”。

第三，研究取得了突破性的结果，有望改变当前的标准治疗。与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发/转移性鼻咽癌显示出了更优的PFS、ORR和DOR，并有总生存的获益趋势（能让死亡风险降低40%），且安全性和耐受性良好。截至中期分析截止日期（2020年5月30日），相较单纯化疗（吉西他滨和顺铂），特瑞普利单抗联合化疗显著改善了PFS，中位PFS为11.7 vs. 8.0个月，HR = 0.52 [95％CI：0.36-0.74]，p = 0.0003，且将近一半（49%）患者超过一年还没有发生疾病进展，大幅延长了病人的无进展生存时间。ORR为77.4％ vs. 66.4％（P = 0.033），中位DOR为10.0 vs 5.7个月，延长了将近1倍。

截至2021年2月18日，JUPITER-02研究的OS尚未成熟，但已观察到特瑞普利单抗联合治疗组有总生存的获益趋势，将死亡风险降低了40%。治疗组和对照组的3级及以上不良事件（AE）发生率相似（89.0％vs. 89.5％），特瑞普利单抗组未观察到新的安全性信号。

第四，研究的规模和开展范围。JUPITER-02研究是一项在中、美两地注册的3期试验，试验方案受到NMPA和FDA的认可，在中国大陆、中国台湾、新加坡开展的国际多中心研究，也是迄今为止全球范围内规模最大的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的3期注册临床研究，共入组289例患者。

“经历了从2016年开始的1b/2期探索性研究到2018年JUPITER-02研究启动，再到今天有效结果的发布，一路走来，感触颇多。新药研发，就是要做对的事情。重复一个试验，可能也会获批，但患者的境遇不会有根本上的改变，但如果开创了一个新的治疗方法，一旦成功，将会为这类患者带来巨大的社会获益。这也是我们制药人最希望看到的结果。”姚盛博士说。

探索新辅助/辅助免疫疗法，近40项研究亮相ASCO年会

据介绍，今年君实生物共有39项特瑞普利单抗相关研究入选ASCO年会，除了一项全体大会LBA口头报告，还有一项专场口头报告，15项壁报以及若干摘要发表，覆盖十多个瘤种。其中，多达10项研究发表是关于特瑞普利单抗辅助/新辅助/围手术期治疗非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、黏膜黑色素瘤等领域的2期研究，以及多项特瑞普利单抗治疗肝癌、肝内胆管癌（ICC）的最新研究数据集中亮相。值得一提的是，肝内胆管癌是君实生物新开拓的研发领域，全球尚无任何PD-1抗体药物的3期数据发表。

目前，特瑞普利单抗已在中国获批3个适应症，用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌领域治疗。鼻咽癌一线（JUPITER-02研究）、肺癌一线（CHOICE-01研究）、食管癌一线（JUPITER-06研究）已达到主要研究终点，其中鼻咽癌一线适应症的上市申请已于今年2月获得NMPA受理，后两项适应症将在近期向NMPA提交上市申请。

在国际化方面，君实生物在北美的海外商业化工作正在与Coherus BioSciences合作推进中。2020年9月，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获得美国FDA授予的突破性疗法，成为获得此称号的首个国产抗体药物。基于该认定，今年3月，君实生物宣布开始向FDA滚动提交特瑞普利单抗的生物制品许可申请（BLA），成为首个向FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗。接下来，特瑞普利单抗还将在美国递交包括高发瘤种（如肺癌等）的上市申请。

姚盛博士表示：“近年来，全球免疫治疗的临床开发重点逐步从后线向前推至一线，乃至辅助/新辅助/围手术期治疗，我们始终紧跟前沿趋势。作为“立足中国”的创新药企，君实生物将持续关注和探索胃、食管、肝胆肿瘤等中国高发的癌症领域的临床需求，让更多的中国创新药惠及全球患者。”