君实生物与中科院微生物所合作开发寨卡疫苗有望填补临床空白

10月8日，君实生物（688180.SH,1877.HK）宣布与中科院微生物所签订合作协议，将携手高福院士团队共同开发寨卡病毒疫苗。目前，全球尚无针对寨卡病毒的有效预防和治疗手段，该项合作有望填补临床空白。

这也是继新冠中和抗体药物埃特司韦单抗（JS016）项目之后，君实生物与中科院微生物所开展的第二次合作，标志着君实生物开启全面布局抗感染领域。

潜在市场或超百亿美金

寨卡病毒最早于1947年从一只来自非洲乌干达寨卡森林中有发热症状的恒河猴体内被首次分离得到，因此得名“寨卡”。此后70多年时间里，由于寨卡病毒引起的症状轻微且消退较快，极少有寨卡病毒相关的研究。

然而，在2015-2016年，寨卡病毒突然在巴西、美国、东南亚地区爆发，很快扩散至全球61个国家和地区，并与胎儿流产、新生儿小头畸形、格兰-巴雷综合征等病例的快速增加密切相关。2016年，世界卫生组织（WHO）曾宣布寨卡病毒疫情为国际公共卫生紧急事件。据WHO美洲办事处通报，这次寨卡疫苗导致了53.2万例感染，确诊病例约17.5万。

另据WHO披露，截至2019年7月，共有87个国家和地区发现寨卡病毒的本土病例，分布在非洲、美洲、东南亚和西太平洋地区，传播范围极广，且有较高的感染率。近几年寨卡病毒主要发现在拉美国家，尤其是巴西爆发过大规模寨卡病毒感染，目前仍在北美、亚太、中东和非洲等地区持续传播。

寨卡病毒是一种属于黄病毒属的虫媒传播病毒，主要通过蚊媒传播，母婴、性和输血均为可能的传播途径。寨卡病毒感染轻则出现皮疹、发烧、疼痛等症状，重则引起格林巴利综合征等神经系统疾病，孕妇被感染甚至可能导致新生儿的小头畸形。

更为严重的是，由寨卡病毒与登革热病毒诱导的血清抗体存在严重交叉感染反应，不同病毒的持续感染可能导致抗体依赖增强作用（ADE）效应的发生，进而引发寨卡病毒严重性疾病或登革热病毒严重性疾病的发生，比如非常危险的出血性登革热（DHF）或登革休克综合征（DSS），严重的可致死。

寨卡病毒与登革热病毒的抗原接近，同属于黄病毒科。最新的人群队列研究发现，既往的寨卡病毒感染会显著增加后续登革热病毒感染的严重程度；而作为寨卡病毒的“亲戚”，登革热病毒的抗体也能够干扰人体免疫系统对寨卡病毒的响应，进而促进病毒的复制能力。

而麻烦的是，登革热的流行区通常也是寨卡病毒暴发流行的发源地。两种病毒的同时流行和交叉感染问题使得疫情防控颇为棘手。

与其他蚊媒传播疾病类似，控制其媒介蚊子仍然是目前预防寨卡病毒最有效措施，但传统杀虫剂往往成本较高且对环境造成诸多不利影响，而且过多使用会使蚊虫对其产生抗药性。市场亟需一种可用于寨卡病毒体内感染机制研究的强大工具来应对其威胁，对于寨卡病毒疫苗的研发显得迫在眉睫。

有市场研究机构的研究显示，美洲和亚太地区为寨卡病毒疫苗最大的潜在市场，中东和非洲地区的需求也在持续增长；根据四大地区人口及75%的接种率测算，寨卡病毒疫苗或将面对超过百亿美金的市场，且预计以5%-7%的年复合增长率增长，市场前景广阔。

寨卡疫苗开发难度高

面对传播范围极广且感染率较高的寨卡病毒威胁多国政府在政策和资金方面鼓励和支持研究机构和制药公司开发和研制寨卡疫苗。美国FDA亦曾为在研寨卡病毒疫苗开通快速审批通道。

WHO于2016年3月的一份报告显示，当时已有18种寨卡病毒疫苗正在开发中。到2020年3月，在NIH（美国国立卫生院）的临床研究信息系统中仍能看到至少有9项寨卡疫苗相关的研究在进行当中。

然而遗憾的是，截至目前，全球尚无一款寨卡病毒疫苗获得批准上市。上述寨卡疫苗项目大都仍处于早期研发阶段，进展最快的也仅到了一期临床。ADE效应的存在大大提高了寨卡疫苗的开发难度。

寨卡/登革血清型之间的ADE效应成为疫苗开发亟需解决的焦点安全问题，特别是这两类病毒可由相同的媒介（如埃及伊蚊）传播，且流行区域重叠。因此，如何在阻断寨卡病毒母婴传播的同时，预防寨卡病毒感染引起的登革ADE，一直是寨卡疫苗研制的突破难点。

自2016年起，中国科学院院士、中科院微生物所研究员高福带领团队开展了针对寨卡病毒疫苗的研究，解析出寨卡病毒保护性免疫原E蛋白的晶体结构，并分离得到了一系列靶向E蛋白不同结构域的中和/保护抗体，解析了靶向FL表位的代表性ADE抗体结构基础。这项前期研究曾发表在2016年CellHost Microbe上，为理性设计消除ACD的寨卡疫苗提供了重要指导。

2021年7月，高福院士团队又在国际免疫学领域顶尖杂志《自然-免疫》（NatureImmunology，IF：25.606）发表了题为Protective Zikavaccines Engineered to Eliminate Enhancement of Dengue Infection Viaimmunodominance Switch的研究论文，文中提出了消除登革ADE的保护性寨卡疫苗新策略。

在这项最新研究中，高福院士团队基于结构生物学合理设计出一种改进的寨卡病毒免疫原，成功解决寨卡病毒疫苗ADE问题。这一研究成果为寨卡病毒疫苗开发中长期存在的问题提供了一个漂亮的解决方案，朝着开发安全有效的寨卡疫苗迈出了一大步，并将指导未来新型寨卡疫苗在临床中的使用。

此次君实生物与中科院微生物所合作开发的寨卡病毒疫苗正是基于高福院士团队在过去五年间积累的研究成果。

全面布局抗感染领域

新冠疫情的全球蔓延，显示了抗感染领域的巨大潜力。而凭借着强大的抗体开发平台，抗原抗体筛选和研发的独特领先优势，君实生物在抗感染领域的巨大潜能也将逐步展现。

君实生物从抗体药起家，成立近9年已形成了覆盖抗体药物全生命周期的研发和产业化平台，首个获批上市的国产PD-1单抗更让这家企业“一炮而红”，奠定了其在抗体领域的领头羊地位。随着在肿瘤领域的不断深耕，君实生物今年又新增了抗体偶联药研发平台以及siRNA药物研发平台，管线中的药物类型也涵盖了小分子药物、多肽类药物、ADC、双特异性或多特异性抗体药物、核酸类药物。

今年7月，君实生物宣布进入疫苗领域，与嘉晨西海在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的创新药物和疫苗。此次与中科院微生物所高福院士团队合作开发寨卡病毒疫苗，标志着君实生物在抗感染疫苗领域的布局已全面展开，也是君实生物和中科院微生物所在新冠抗体药物合作之后的“再续前缘”。

早在2020年疫情爆发之初，君实生物就与中科院微生物研究所共同开发新冠病毒中和抗体埃特司韦单抗，仅用时4个月就从早期研发推进到临床试验，成为全球首个在健康志愿者中开展临床的中和抗体。2020年5月，礼来制药以最高2.45亿美元的里程碑付款加上未来两位数销售分成从君实生物引进了埃特司韦单抗，与其开发的巴尼韦单抗组成双抗体疗法。截至目前，该双抗体疗法已在全球15个国家和地区获得紧急使用授权，其中在美国同时获得了新冠肺炎治疗和暴露后预防双重授权，为全球抗疫发挥着重要作用。

基于完整的抗体开发平台，以及强大的全球临床研发和商业化能力，君实生物与中科院微生物所建立长期合作后，双方将发挥各自优势，联合攻关，推动寨卡疫苗尽早进入临床试验阶段，早日实现产业化，填补寨卡病毒“无药可防、无药可治”的临床空白。