从Metoo到FIC/BIC，中国创新药行业向光而行

Fast follow下的极致内卷令Me too新药商业模式倒塌；以临床价值为导向对真正的First in class/Best in class创新药发起呼唤。

尽管一二级市场投资的寒气仍在，但中国创新药的莹莹微光在不断凝聚，崛起的力量日益强大。 在AACR/ASCO/WCLC/ESMO等国际舞台上，越来越多的实力派中国创新药频频亮相，包括含金量最高的Late-Breaking Abstract（LBA）也开始出现中国创新药和研究者的身影。中国创新药First in Class（FIC）和Best in Class（BIC）最好的时代正在来临。

今年，舒沃替尼又在ESMO唱响EGFR exon20ins突变肺癌的全球最强音……

PS：First in Class意为首创新药，是第一个能够治疗某种疾病的全新机制药物。

Best in class则是在同类药物中战斗力最强的那一个，能够解决同靶点药物无法解决的临床需求，在临床应用中能够给患者带来最优的治疗选择。

真正的First in Class、Best in class均为创新药研发领域最高“殿堂”，两类产品的开发都需要扎实的源头创新能力，同时需要在全球多中心临床中得到验证，实属“凤毛麟角”。

/ 01 /靶向EGFR exon20ins，舒沃替尼BIC实力显现

EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变是第三大常见的EGFR突变类型，其空间构象与野生型EGFR非常相似，还有着相似的结合模式和表观亲和力，这就导致安全治疗窗很窄，让开发兼顾疗效和安全性的靶向药物难度骤升。同时，EGFR exon20ins突变的亚型多达近100种[1]，要广泛覆盖各突变亚型且具有良好耐受性，对于分子结构设计提出了极高的挑战。目前，国内尚无针对exon20ins的药物，这一临床治疗空白正是缘于EGFR exon20ins靶向药物的开发并非易事。

在临床上，一代、二代、三代EGFR TKI药物（包括奥希替尼）对EGFR exon20ins突变基本都无效，经典TKI 在临床实践中治疗EGFR exon20ins突变肺癌，即使加大剂量临床效果往往也十分有限，反倒增加了毒副效应[2]。一项针对全球32项研究的汇总分析显示[3]，无论TKI治疗、化疗或免疫治疗，临床获益均有限，即便采取化疗联合TKI，客观缓解率（ORR）也只有27.5%，意味着超过70%的患者对现有疗法没有响应。

来源: 2022 WCLC by Daniel Tan

舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是迪哲医药自主研发的一款靶向EGFR exon20ins突变小分子抑制剂，也是首个国内自主研发靶向EGFR exon20ins创新药。刚刚召开的2022 ESMO大会则宣布舒沃替尼针对既往接受过铂类化疗、携带EGFR exon20ins突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首个注册研究WU-KONG6达到主要终点，客观缓解率（ORR）结果令人振奋。

这项在中国进行的开放标签、多中心、单臂、关键性II期研究的结果显示，舒沃替尼（300mg QD）在既往化疗失败的97例EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中经确认的客观缓解率（cORR）达到59.8%，基线伴有脑转移的患者cORR也高达48.4%，并且在EGFR exon20ins不同亚型中均显示疗效。相较中国现有治疗药物不到1/3的响应率，舒沃替尼实现了2倍以上的疗效飞跃。

来源：2022 ESMO

舒沃替尼60%的ORR在目前完成概念性验证研究的EGFR exon20ins突变类药物中，实属同类最优（BIC）。作为II期单臂关键注册研究的关键科学指针，ORR是肿瘤体积较基线缩小30%以上的患者比例，而肿瘤缩小是患者对治疗产生响应的信号，因此更高的ORR代表着更多的患者有可能从治疗中实现生存获益。特别是对于基线伴有脑转移的患者，舒沃替尼接近50%的ORR更是重大突破。近一半NSCLC患者在治疗过程中会发生脑转移[4]，未经治疗的肺癌脑转移患者的中位生存期仅1～2个月[5]，临床未满足需求巨大且迫切。23%～39%的EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者在治疗初期就会发生脑转移[6-7]，相比同类小分子在脑转移患者中不足20%的ORR [8]，舒沃替尼无疑能给更多患者带来生存希望。

不仅ORR数据高，舒沃替尼可治疗的突变亚型也很广泛。WU-KONG6研究数据显示，舒沃替尼对多种EGFR exon20ins突变都显示了临床疗效，让它具有了更好的临床普适性。

来源：2022 ESMO

在实现超高ORR的同时，舒沃替尼出色的安全性也为其成为BIC增加了筹码。结果显示，在接受至少1次舒沃替尼治疗的四项国内外多中心临床研究中，277名患者中常见不良的反应类型与传统EGFR-TKI相似，且多数为1-2级不良反应，导致治疗停止的不良反应发生率较低。

来源：2022 ESMO

总的来说，能够在大样本关键临床试验中展现出这样具有领先优势的疗效和安全性数据，Best in Class的味道已经多少显现出来了。我们见过太多靶点Fast follow的国内公司，拿出几个早期酶学和细胞数据就开始声称是Best in Class、几例早期临床就称重大突破，可是越往后做底气越虚，多数进入概念临床后则泯然众矣没了声音。这么多年，国内能够在临床上真正证明自己是Best in Class的潜质新药寥寥无几。

/ 02 /突破性创新分子设计，志在超级“奥希替尼”

凭借出色的疗效和安全性，舒沃替尼已成为迄今为止肺癌领域唯一一个获中美双“突破性疗法认定”的国创新药，Best in Class潜质在此次ESMO大会上又得以尽显。舒沃替尼的分子设计究竟有何玄妙？不妨从源头发现谈起。

迪哲医药的核心研发团队来自原阿斯利康中国创新中心（ICC），这也是阿斯利康当时全球唯一的肿瘤转化中心。在ICC时期，迪哲团队就参与了两代重磅EGFR-TKI药物吉非替尼和奥希替尼的孵化和研发。

凭借在EGFR-TKI领域的经验积累，迪哲根据EGFR 20号外显子插入突变的空间结构，以奥希替尼（氨基嘧啶）母环为基础，在C-4位使用更灵活的苯胺基结构，从而使舒沃替尼分子结构变得可弯折，得以占据EGFR的ATP结合口袋，产生对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力与选择性，维持对野生型EGFR的高选择性的同时保留对包括T790M在内的EGFR敏感突变有效活性。换言之，舒沃替尼的分子设计不仅针对EGFR exon20ins突变，还囊括了三代EGFR-TKI覆盖的所有突变，俨然有了成为超级奥希替尼的底子。舒沃替尼正是凭借着分子结构上的创新性和临床研究中的突出数据，在今年5月成功登录了顶级期刊Cancer Discovery（IF：39.397）[8]。

来源：参考文献7

舒沃替尼卓越的临床数据，与其精准的创新性分子设计息息相关。首先，舒沃替尼具有更好的靶点选择性，对野生型EGFR实现了3～10倍的选择性。高选择性使舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR导致的不良事件发生率和严重程度。同时，舒沃替尼的体内代谢产物引起的不良反应也较低。因此，舒沃替尼就具备了优异的安全性潜质，无论是单药治疗还是联合治疗，亦或是提高给药剂量实现更好的临床疗效，都有了可能。

一款药物的剂型、给药方式、适应症拓展等，都是在分子结构的基础上最大化其临床价值和商业前景的探索。舒沃替尼同样如此，迪哲为其规划了单药和/或联合用药在EGFR exon20ins突变肺癌及其他实体瘤的多条开发路线。

舒沃替尼的分子结构设计，凝聚着迪哲医药从研究疾病和靶点开始做源头创新的坚持和努力，这一次的临床数据更说明了源头创新的价值创造和实践意义。

/ 03 /坚持源头创新，培育FIC/BIC的沃土

坚持源头创新不是坐而论道，是要瞄准真正临床需求，填补临床空白、优化治疗方式、变革治疗手段，这些都需要以上下游研发全链条实力和积累作为支持，才能开发出经得起锤炼的产品。舒沃替尼对于迪哲来说是源头创新实力验证的起点，如今随着卓越的注册临床数据披露，加上获得双突破性疗法的认定，有望加速上市步伐。也正是这种全球创新的质量， 迪哲才能吸引国内外顶级的专家进行合作，开展全球多中心的临床试验。

迪哲的竞争优势在于坚持并践行了真正的源头创新。基于临床未满足需求，从疾病/靶点建立科学假说、设计药物分子、开展细胞和动物模型试验出发，到设计人体试验方案并开展临床研究，都体现着源头创新理念。在这种理念的引导下，不仅诞生了BIC潜力的舒沃替尼，还有在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中具有FIC潜力的JAK1抑制剂戈利昔替尼。

来源：迪哲医药

管线产品中，DZD1516的国际多中心临床研究积极结果也在本届ESMO亮相。DZD1516是迪哲基于特有的肿瘤中枢神经系统转移研究平台，设计和开发的具有穿透血脑屏障的高选择性HER2抑制剂。此外，DZD2269和DZD8586也都完成了临床I期研究，等待开始有效性研究。其中，DZD2269为A2aR受体拮抗剂，目前全球尚未有相关产品获批肿瘤适应症，而DZD8586有望像BTK抑制剂那般开启肿瘤和自免领域两类疾病的探索。

4年内在肿瘤和自免领域收获了包括2项关键注册性临床研究的5个国际多中心临床产品，且均为自研并享有全球权益。这样的成绩，正是迪哲基于特有的多项转化科学和分子发现核心技术平台，不断加速创新药研发速度并提升成功率的成果。尤其有望首个商业化的舒沃替尼，剂量爬坡试验在模型引导药物研发平台的助力下，较同类产品节省了整整一年时间，开发速率确实令人惊叹。

/ 04 /总结

在极具挑战的EGFR exon20ins小分子药物上，舒沃替尼高达近60%的ORR数据再次力证中国创新药完全有能力成为全球FIC/BIC。或许，舒沃替尼本身的成功未必可以原样复制，但迪哲聚焦源头创新的思考、决策和技术布局不仅是诞生FIC/BIC的必备能力，也应是中国创新药企该具备的实力。作为代表性的创新企业，迪哲已经跑出了中国创新药的新高度，而更高的征程还在继续。

另一方面，随着国内以临床价值为导向的政策落地，创新药也只有优于标准疗法才能走的顺畅，这就形成了中国创新药FIC/BIC诞生的环境土壤。

实力和环境的不断成熟，也将加速推进中国创新药步入FIC/BIC时代。

参考资料

[1] 杨雪, 赵军. EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC治疗的临床研究进展.中国肺癌杂志, 2022, 25(5): 337-350

[2] Zofia Piotrowska, et al. 2020ASCO abstr.9513;Fenneke Zwierenga, et al. Lung Cancer 170(2022)133-140;B. Han, et al. 2021 ESMO Abstract 1325

[3] Current and Emerging Treatment Standards in EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC，2022 WCLC

[4].Wen Ouyang, et al. Metachronous brain metastasis in patients with EGFR-mutant NSCLC indicates a worse prognosis. J Cancer. 2020;11(24):7283-7290.

[5] Won YK, et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis in non-small cell lung cancer. Radiat Oncol J. 2015;33(3):207-216.

[6] Cardona AF, et al.EGFR exon 20 insertion in lung adenocarcinomas among Hispanics (geno1.2-CLICaP). Lung Cancer 2018;125:265–72.

[7].Yang G, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer 2020.

[8] Pasi A Jänne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non–small cell lung cancer: Treatment beyond progressive disease in platinum-pretreated patients with and without intracranial PD.2022 ASCO abstract 9099

[9] Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689