君实生物XPO1抑制剂JS110完成首例患者给药

北京时间2021年9月10日，君实生物（1877.HK，688180.SH）宣布，旗下产品核输出蛋白XPO1小分子抑制剂WJ01024片（项目代号：JS110）的I期临床试验已完成首例患者给药。该研究（NCT04991129）为一项旨在评估JS110治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增和剂量扩展研究。

恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一，已成为继心血管疾病之后全球第二大致死因素[1, 2]。据估计，2020年全世界有1930万新发癌症病例和近1000万癌症死亡病例[3]。传统的肿瘤治疗手段包括手术、放疗和化疗。然而随着治疗时间的推移，由于肿瘤的转移、复发和耐药等问题的出现，传统治疗手段已无法达到治愈或延长恶性肿瘤患者生存期的要求，尤其对于中、晚期恶性肿瘤患者，其疗效已进入瓶颈期，促使人们不断寻找新的抗肿瘤药物和新的抗肿瘤靶点，以期满足临床需求[4]。

XPO1是介导多种细胞核输出的主要蛋白，在维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。XPO1通过与核孔复合物中的核孔蛋白（NUP214和NUP88）相互作用，将含有核输出信号（Nuclear export signals，NES）的货物蛋白运输出细胞核，而NES可在多种穿梭蛋白中发现，包括许多肿瘤抑制子和致癌基因。研究表明，XPO1在骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、脑胶质母细胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、宫颈癌和胃癌等多种恶性肿瘤中过表达，通过转运多种抑癌转录因子和促癌基因mRNA的出核，，从而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢复肿瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表达，进而治疗肿瘤[5]。

JS110是一款靶向XPO1的核输出蛋白抑制剂。临床前研究结果表明，JS110可通过和XPO1底物结合域Cys528共价结合，继而阻止XPO1和底物的结合。JS110体外抑制多种肿瘤细胞生长。在肿瘤动物模型中，JS110单药或者联用可抑制多种血液和实体肿瘤生长。由于其独特的作用机制，JS110的开发有望给晚期肿瘤病人带来新的治疗手段。

此次完成首例患者给药的研究是一项开放标签、多中心的I期临床研究，旨在评价JS110在晚期肿瘤患者中口服给药剂量递增和剂量扩展的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。研究分为剂量递增（Ia期）和剂量扩展（Ib期）两个阶段。剂量递增阶段的主要目的是评价患者口服给药的安全性和耐受性，并寻找JS110在晚期肿瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的II期给药剂量（RP2D）和给药方案。剂量扩展阶段将在Ia期试验的基础上选择一至多个剂量组进行队列扩展研究以及给药频次探索研究，确定RP2D。研究预计入组至少108例晚期血液恶性肿瘤和实体瘤患者，包括但不限于复发/难治性多发性骨髓瘤（RR-MM）、急性髓细胞白血病（RR-AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（RR-DLBCL）、其他非霍奇金氏淋巴瘤（RR-NHL）(包括所有的B细胞和T/NK细胞淋巴瘤)、脂肪肉瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、脑胶质母细胞瘤（GBM）等。

参考文献：

[1] Mortality GBD, Causes of Death C. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016. 388(10053): 1459-1544.

[2] Global Burden of Disease Cancer C, Fitzmaurice C, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol, 2017. 3(4): 524-548.

[3] Sung, Hyuna, et al. "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries." CA: a cancer journal for clinicians 71.3 (2021): 209-249.

[4] Hornberg JJ, Bruggeman FJ, Westerhoff HV, et al. Cancer: a Systems Biology disease. Biosystems, 2006. 83(2-3): 81-90.

[5] Gravina GL, Senapedis W, McCauley D, et al. Nucleo-cytoplasmic transport as a therapeutic target of cancer. J Hematol Oncol, 2014. 7: 85.

关于JS110

WJ01024片（项目代号：JS110）是一款基于共价抑制的核输出蛋白XPO1小分子抑制剂，临床上拟用于治疗晚期肿瘤病人。临床前研究结果表明，JS110特异性阻断XPO1蛋白功能，抑制包括p53在内多种抑癌蛋白出核，加强抑癌蛋白功能。2020年9月，君实生物与微境生物达成合作协议，君实生物获得微境生物包括JS110在内的4款在研药物的50%权益（包括但不限于在全球范围内的研发技术及相关专利申请、继续开展临床试验等），以及获批后在全球范围内的独家生产权、委托生产权及销售权。

关于君实生物

君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有由44项在研产品组成的丰富的研发管线，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。

凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在全球超过12个国家和地区获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千五百多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。