动辄跌幅超10%，18A企业不香了吗？

股票市场长期是称重机，短期是投票机。对于这句话，医药投资人近期或许感触良多。

在18A企业整体热度退潮的情况下，任何一点风吹草动，都有可能导致公司股价大跌。最典型的就是，辉瑞新冠口服药临床结果积极，中和抗体、疫苗概念股通通跪了。

口服药上市对中和抗体概念股影响较大说得过去，但对疫苗股是否利空我是存疑的。就算流感治疗药物再多，流感疫苗需求依然旺盛不是么？至少对疫苗头部公司来说，口服药的冲击有限。

显然，在这场博弈中，市场情绪占了上风。创新药明星公司再鼎医药，也遭遇了类似状况。受瑞派替尼胃肠道间质瘤（GIST）二线疗法临床失败影响，再鼎医药港股一度跌幅竟然达到了17.17%。

新药研发有风险，因重磅药物临床失败股价暴跌的例子也比比皆是。但回到再鼎医药来看，该适应症临床失败，短期会影响瑞派替尼的销售峰值不假，令人诧异的是，对产品管线丰富的再鼎医药来说，瑞派替尼的影响真得有那么大吗？

瑞派替尼临床失败的GIST二线疗法，占再鼎估值十分有限

同一款创新药，对不同药企的重要程度是不同的。

比如，一款年销售上限是5亿美金的创新药，可以成为国内任何一家创新药企的门面，但放在罗氏财报里，就很难吸引投资者多少目光。

客观来说，瑞派替尼之于再鼎医药，也是如此。瑞派替尼针对的GIST，不管在全球哪个国家，都是一种罕见肿瘤。中金公司研报预测，国内每年GIST新发患者数量，大概在2.5万人左右。

相比肺癌、胃癌等每年新发患者大几十万的癌种，GIST略显小众。除了CAR-T外，各类抗癌药价格不会差的离谱，商业化前景差异主要取决于患者群体规模。

这也是为什么我说，瑞派替尼算不得再鼎医药的门面，也很难成为公司的估值担当。高盛也是这么认为。高盛在11月8日一篇关于再鼎的研报中测算，就算瑞派替尼GIST二三四线疗法全部获批的情况下，占再鼎医药总体估值也不到10%。

这不难理解。毕竟，公司布局了很多大癌种的产品。就拿获批产品来说，PARP抑制剂则乐潜在患者规模就非常庞大，在新诊断卵巢癌患者中，是目前唯一无论患者生物标记物状态如何都可用于卵巢癌全人群维持治疗的parp抑制剂。

再看获批产品肿瘤电场疗法。除了爱普盾已经获批用于脑胶质瘤，在未来其他适应症的想象空间也很可观，比如今年取得最新进展的用于4期非小细胞肺癌适应症。

根据IARC发布的2020年全球最新癌症负担数据，国内新发肺癌患者中，大约28万是四期非小细胞癌。

目前，再鼎医药还拥有8款处于临床三期的产品管线，涵盖肿瘤、抗感染和自身免疫。单说消化道肿瘤产品组合，我认为公司的布局是国际一流水平。

再鼎医药目前的胃癌产品组合涵盖了HER2、MET和FGFR2这三个发生率较高的靶点，在近期大热的KRAS领域也有所布局。

根据前段时间再鼎医药在研发日披露的数据，其在胃癌领域的管线，将实际覆盖中国约50%的胃癌患者，这也是公司未来主要的优势领域之一。失之桑榆或收之东隅，从这个意义上说，擎乐的商业化团队未来不缺好产品去推广。

换句话说，这些才是再鼎医药真正的看点所在，瑞派替尼二线疗法失败对再鼎医药影响没有那么大。由此导致的股价大跌，高盛便认为市场反应过头了。

并且，目前失败的仅是GIST二线疗法，GIST三线还有希望，四线已经获批。所以，虽然瑞派替尼未来的峰值销售额可能会降低，但整体影响有限。

市场反应过头，导致再鼎医药股价大跌也可以理解。一方面，由于GIST目前可选择的治疗手段少，因此市场对瑞派替尼也抱有更高的期待；另一方面，近段时间18A公司表现普遍不佳，弱市行情中负面情绪会被放大。

不过，期待归期待，任何情况下我们都要理性看待问题。更何况，失败的瑞派替尼二线疗法，未来还存在反转的可能。

单药疗法失败，联合疗法还有希望

之所以说还存在反转的可能，是因为，此次瑞派替尼临床失败，并不意味着它将彻底退出GIST二线疗法的争夺。

根据再鼎医药合作伙伴Deciphera制药年初预计，今年四季度瑞派替尼将联合MEK抑制剂，开展二线治疗GIST的1b/2阶段研究。这正是反转的关键所在。

联合疗法又有什么看点呢？回答这个问题之前，我们先来看一张“KIT及下游通路”的图。

人体是极其复杂的一个系统，我们通常所说的信号通路，是由各个“信号站”组成。例如，上图中我们可以看到，KIT是信号输出源，其信号会被分成N条路线，传递给身体各个“信号站”。

只有信号传递到位，“信号站”才会正常工作。但只要其中任何一个信号站发生异常，都有可能导致肿瘤的发生。

GIST主要由KIT基因突变引起，抑制KIT蛋白也是当前GIST靶向药物的作用机制。

但对大部分胃肠道间质瘤患者来说，KIT抑制剂的治疗只能维持一段时间，之后便会发生耐药性，就是药不管用了。这也是一线疗法、二线疗法的由来，一种药不管用了就换另外一种。

关于耐药性，诸多研究发现，很重要的一个因素是因为MAP激酶通路被重新激活（上图最左边），从而增加KIT的表达，产生耐药性。

所以，抑制KIT靶点的同时，“卡断” MAP激酶通路，或许是一种对抗KIT抑制剂耐药性的选择。瑞派替尼联合MEK抑制剂的作用便在于此。

根据临床前数据，瑞派替尼联合MEK抑制剂有效诱导和增强了GIST细胞株的凋亡反应，并阻止了耐药菌群的生长。因此，Deciphera决定开展这个临床。

从过往看，虽然单药疗效一般，但联合疗法成功的例子并不少，当前火热的LAG-3单抗以及CTLA-4，都是如此。

若瑞派替尼联合疗法展现较好的数据，依然会成为GIST一线治疗耐药后的新选择。新药研发总是如此，风险与机会并存。

GIST四线疗法，瑞派替尼还不可替代

当然，你可能会说，瑞派替尼联合疗法研究还过于早期，不确定性太高。好吧，我们暂且忽略这一点。

实际上，即使再退一步，假设瑞派替尼GIST二线疗法一败再败，只有GIST三、四线疗法的情况下，瑞派替尼也将持续为再鼎医药创收。因为，瑞派替尼已经通过疗效证明了自己。

就拿当前获批的适应症GIST四线疗法来说，瑞派替尼是唯一可在GIST四线全人群治疗的产品。

简单点说，就是瑞派替尼可以治疗各种各样的患者群体。人体基因构成极其复杂，即便是KIT靶点突变，也可能是由不同的编码片段引起的。

当前，国内另一获批的产品为Blueprint公司开发的阿伐替尼（avapritinib），其只针对PDGFRα外显子18突变引起的GIST。

而瑞派替尼，不仅可抑制GIST中的KIT外显子9、11、13、14、17和18的原发和继发突变，以及外显子17 D816V原发突变；还可以抑制GIST部分人群中的PDGFRα外显子12、14和18中原发突变，包括外显子18 D842V突变。

覆盖人群广泛的同时，瑞派替尼的疗效也不错。根据此前瑞派替尼开展的名为INVICTUS的临床研究结果，与接受安慰剂治疗的对照组相比，治疗组无进展生存期达到6.3个月，安慰剂组只有1个月；治疗组中位总生存期是15.1个月，安慰剂组只有6.6个月。

不要忘了这是四线疗法。在患者已经无药可用的情况下，能够将患者的无进展生存期延长5个月，中位总生存期延长8.5个月，可以说非常不容易。

这也意味着，在GIST四线治疗领域没有更好产品出现的情况下，瑞派替尼对患者仍有着不可替代的重要性。考虑到中国拥有全球最多的GIST四线患者，根据高盛测算，只有GIST三、四线疗法的情况下，瑞派替尼的销售峰值是1.6亿美金。

而再鼎医药引进瑞派替尼，在各项里程碑都达成的情况下，最多只需支付2.05亿美金的费用。考虑到瑞派替尼的销售是持续性的，所以再鼎医药这笔买卖亏钱是不大可能的。

总的来说，相比于瑞派替尼GIST二线疗法失败，我觉得更值得关注的是创新药投资本身。创新药研发向来是一件长周期、高不确定性的事情。业界流传一款新药的研发需要“10年、10亿美金”的说法，一点也不夸张。

GIST治疗药物就是典型。国内关注胃肠道间质瘤诊疗已经超过20年，海外研究时间更长，但论文越发越多，靶向药物数量增长却相对有限。截至目前，全球范围内也只有5种GIST靶向药。

去年Blueprint公司的阿伐替尼，用于三线或四线GIST患者的临床研究同样失败，未达到与瑞戈非尼无进展生存期改善的主要终点。

说白了，不是没有人研发新药，而是很多新药研发都失败了。机会永远伴随着风险，这是新药研发的常态。

某种程度上，这也正是创新药的魅力所在。

正因为风险长伴，药企和投资者才有机会享受到超额收益。君记否？2019年8月13日，瑞派替尼GIST四线疗法三期研究积极结果公布，Deciphera制药当天股价便暴涨79.95%。

如今，国内创新药企如雨后春笋般涌现，包括再鼎医药在内的头部企业，手中都握有极具看点的管线，复制这一神迹也不是没有可能。

但不管是药企还是投资者，要想获得成功，都需要持之以恒的努力，而不必在乎短期情绪的干扰。