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MRD大风将起,基因检测玩家如何闯出一条破局之路

2021-12-03 19:58:30   来源:投资家网  作者: 

摘要:肿瘤精准医学,之所以能够成为风口上的猪,核心原因在于应用场景极其广阔。

肿瘤精准医学,之所以能够成为风口上的猪,核心原因在于应用场景极其广阔。除了我们耳熟能详的肿瘤诊断,以及尚处于爆发前夕的肿瘤早筛外,还有许多待开拓的应用场景。


最典型的便是,近年来随着技术逐渐得到验证,在诊断和早筛之后,MRD检测产品正逐渐走向前台,开启基因检测玩家们第二增长曲线。


由于其作为预后管理的重要手段,MRD爆发节点的来临或许会远超市场预期。也正因此,你可以看到,不管是海外巨头,还是国内领头羊,都在MRD领域开疆拓土。


全球肿瘤早筛巨头GRAIL于今年1月正式入局MRD检测领域。实际上,GRAIL只是一个“后来者”,在它之前,Adaptive Biotechnologies和Guardant Health两位玩家已经占据先机。


放眼国内市场,大小企业也是悉数入场。例如处于领先的泛生子,在血液肿瘤产品全面落地的同时,实体肿瘤产品也在快速推进。


MRD
检测产品成为基因检测行业下一阶段增长源动力指日可待。但在真正爆发之前,基因检测玩家们必然也会遇到重重障碍。毕竟,任何一个市场的发展,都不会是一蹴而就的。
那么,在即将爆发的MRD检测市场上,如何才能闯出一条破局之路呢?


/ 01 /
基因检测玩家的增长新引擎



为什么说MRD检测产品必然会成为基因检测玩家们新的增长引擎?原因有两点。
其一,这是一款刚需产品,用户购买意愿强、教育成本低。


MRD
即微小残留病灶,指癌症患者在治疗中或治疗后,体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在。简单理解,就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞,含量或许微乎其微,但可能会引起患者癌症复发。


因此,癌症患者治疗后都需要监控MRD,以监测术后肿瘤复发风险。基于这一属性,大部分患者都会接受该产品。


其二,这是一款复购率高的产品。由于愈后患者需要根据特定的时间节点持续监测MRD,因此使用频次较高。例如,早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后,一般建议是3—6个月做一次检测。


当下肿瘤靶向药的治疗效果已经相当不错,患者生存期显著延长。这也意味着,患者复发监控周期往往较长。


基于刚需、高频、周期长的特点,MRD检测市场前景诱人。CIC估计,2030年仅国内MRD检测市场规模将达145亿美元。也难怪,这一赛道吸引着全球巨头纷纷入局。


国外方面,Adaptive在血液瘤摘得头筹后,Guardant Health的实体瘤MRD检测产品已经获批;国内则是泛生子等玩家领先。


以泛生子为例,其血液瘤检测产品Seq-MRD®已正式发布,实体瘤MRD检测产品的研发,正与阿斯利康全球研发中国中心深度合作驶入快车道。


不过,MRD检测领域大爆发,前景诱人只是原因之一。另一重要原因则是,按照技术成熟度曲线理论,基于NGS测序技术的MRD检测产品,已跨越“死亡之井”。


实际上,MRD检测并非新概念,过去在白血病等血液瘤的治疗中,基于流式细胞术和PCR技术的检测产品已经广泛应用。


只是,两大传统技术检测能力相对有限。

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图:血液肿瘤MRD的技术数据对比


当前,PCR最为先进的技术,检测灵敏度只能达到0.001%。而NGS作为新兴的MRD检测方法,凭借技术优势,正改变这一现状。可以看到,基于NGS的血液肿瘤MRD检测产品,检测灵敏度能达到0.0001%。


在实体肿瘤MRD产品中,NGS较之PCR同样具有技术上的优势。而从前景看,MRD检测市场最大的正是实体瘤。根据我国癌症等级中心数据,2019年国内癌症新增病例约440万名,其中约20万名为血液癌症,占比仅4.5%,超过90%以上患者都是实体瘤。


难以触及实体瘤的预后管理,某种程度上限制了MRD检测的应用前景。并且,传统技术只能检测已知的序列突变,不能对未知的基因变异进行检测,使其临床应用也受到很大的限制。
NGS作为新兴的MRD检测方法,凭借技术优势,正改变这一现状。也正因此,基于NGS技术的检测产品,已受到国内外专家认可并推荐,正成为MRD检测领域的主流产品,在实体瘤检测的探讨和研究也渐渐兴起。


以国内为例,今年3月份开展的“ 第18届中国肺癌高峰论坛”上,专家们就非小细胞肺癌MRD定义、检测以及临床应用达成了共识。这也意味着,MRD检测产品在肺癌领域的应用,将会越来越多。


不仅是肺癌,包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域,MRD检测产品也正在极速发展。由此,MRD成为基因检测头部玩家们新的角逐场。


/ 02 / 
一场关于技术的巅峰对决



大企业争相布局,小企业迅速跟进,整个MRD赛道异常火热,但并非所有玩家都能走到最后。原因在于,从血液瘤到实体瘤MRD检测,这是一场关于技术的巅峰对决。


纵观全球,MRD领域产品能否落地,技术与分析方法是关键。


就拿全球首个获批的MRD产品ClonoSEQ来说。ClonoSEQ的成功,便离不开Adaptive公司在文库构建领域的创新。


所谓文库构建,简单来说就是给一段序列的DNA两端,加上特定的接头。只有完成了这一步,DNA片段才能上机检测,这是NGS测序技术的核心步骤。


为了减少误差,文库构建方法不断革新。当前,“多重PCR扩增技术”作为一种简单、快速构建靶向测序文库的方法,被Adaptive公司及国内许多玩家广泛采用。不过,这种技术的bug也不少。


比如,扩增过程中引物容易发生偏差,这会影响准确性。为了解决这一问题,Adaptive公司创建了一个特定的DNA序列数据库。


由于该数据库模拟了所有免疫受体位点的重新排列,因此可以鉴定扩增的不足或过度作出相应的调整,进而解决上述bug。


国内方面,泛生子的血液瘤MRD检测产品能够落地的核心原因,在于其解决了多重PCR扩增技术的另一大难题——步骤多,增加了样本的污染风险,影响最终的检测结果。


泛生子通过其独创的“一步法”,优化PCR温度和引物浓度,实现了在一管PCR反应中扩增和加接头,减少污染可能性的同时,做到全流程无损,让检测结果更可靠。


并且,“一步法”的产品还具有操作便捷、检测效率高、偏好少等诸多优势,这将会在泛生子血液瘤产品中率先体现。


而对所有基因检测玩家来说,血液瘤只是小试牛刀,实体瘤才是极大挑战。实体瘤MRD检测产品的开发难点主要体现以下两点:


一是不同实体瘤个体化差异大,即每个患者个体中仅携带非常少量、相同的基因突变,对panel的设计要求高。


二是早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少,对检测灵敏度要求极高。这一点上文已经提及,不再赘述。


要想解决这两大难题,自然离不开技术的突破。泛生子敢于布局血液瘤的同时,入局实体瘤领域,核心在于其Mutation Capsule技术。


所谓Mutation Capsule技术,是一项可以同时检测基因突变和其他变异类型的产品,如DNA甲基化和拷贝数变异;并且其使用DNA条码降噪技术,可有效识别低频突变。
Mutation Capsule技术,通过双管齐下的方式,把肿瘤信号一网打尽,直接提高了灵敏度,解决了难以检测的难题;而其能够检测基因突变的特性,还可以针对不同的基因突变类型,尽可能覆盖更多的癌种。


对泛生子来说,由于Mutation Capsule技术已经在肿瘤早筛领域得到充分验证,因此其运用该技术开发实体瘤MRD检测产品的确定性较高,相比其他玩家开发时间也能大幅缩短。
从Adaptive到泛生子,充分体现了MRD检测产品的开发,与技术实力密切相关。不是实力玩家,很难在这一领域脱颖而出。


当然,自身技术过硬是前提,要想真正在MRD市场获得一席之地,还离不开合作共赢。


/ 03 /
从泛生子看MRD玩家崛起路径



以前药企穷经皓首研究、单兵突进的打法,并不适用基因检测领域。


可以看到,从产品研发、转化、到渠道合作,MRD玩家们正在探索一条产业链创新融合之路。


以海外巨头为例。Grail入局MRD领域,便是与安进、阿斯利康以及百时美施贵宝达成战略合作协议,与三家全球顶尖的制药企业合作,共同研发基于ctDNA甲基化技术的MRD检测产品。


放眼国内,MRD检测领域头部玩家也选择了这条路。以泛生子为例,在血液瘤领域,其与复星医药在商业化层面展开合作;在实体瘤领域,与阿斯利康展开密切合作。


这也不难理解。通过与行业内公司的合作,增加产品开发的确定性的同时,也可以让产品的商业化价值最大化。


仍以泛生子为例。其在实体瘤MRD检测产品与阿斯利康合作,可以借助阿斯利康丰富的临床研究数据,加速开发进程。


对泛生子来说,阿斯利康拥有大量使用金标准检测的临床样本,可以在长期跟踪之后,明确知道每一个样本患者是否复发。这样,我们的MRD产品就能基于大量的样本数据来进行验证,样本量越大,能够寻找到确定出的阈值就越准确。最终,一方面加速产品研发,一方面实现性能优化。而于阿斯利康来说,企业有很多实体瘤临床试验,如果我们共同研发的产品能够用于阿斯利康临床,不管是筛选病人,还是针对病人的监测,都可以加速其药物研发。
某种程度上,MRD检测产品的开发,跟AI产品类似——离不开数据的喂养。


与中国顶尖肿瘤诊断公司进行合作,以阿斯利康对质量、临床的高标准要求可推测,泛生子在质量方面的实力不容小觑。双方携手,相信在实体肿瘤MRD领域会有一个不可预期的未来。


如果说泛生子与阿斯利康合作的好处,体现在研发层面,seq-MRD产品与复星医药合作的好处,则体验在商业化层面。


作为国内传统豪强之一,复星医药肿瘤渠道丰富,有接近1500人的推广团队,有助于将产品快速铺向医院。


这也意味着,泛生子可以借助复星医药的渠道,让自己产品尽快触及更多的终端,形成治疗与预后的一体化解决方案,降低推广难度,加速产品的放量,让产品的商业价值最大化。
当然,站在合作方角度,合作的前提是共赢。换句话说,巨头与你合作的前提,自然是你的技术过关。


整体来看,以泛生子为代表的头部玩家,已经趟出了一条MRD发展之路,以原研技术为出发点,血液瘤、实体瘤并重,与药企之间的合作也日益紧密。


或许我们很快就能看到,在泛生子等玩家的共同探索下,这种产业链新生态的形成将加速释放MRD市场潜力,让更多肿瘤患者不再生存在肿瘤复发的阴影之下。

 

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