MRD技术流派之争：5个维度告诉你谁是最优解

尽管MRD检测在国内尚属新兴领域，但业内和临床界对此颇为关注，广泛讨论。

核心在于，已经有越来越多研究证明了MRD预后的重要意义价值。所谓MRD，即微小残留病灶，指癌症患者接受治疗后残留的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但仍可能会引起患者癌症复发。

全球范围内，血液瘤患者治疗后需要监控MRD，早已是共识；实体瘤MRD检测的临床研究，同样热火朝天。国内也正迎头追赶。

4月23日，泛生子携手复星医药举办2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛，包括苏州大学第一附属医院吴德沛教授、中国医学科学院血液病医院邱录贵教授等20余位顶级学术大咖参与，吸引了业内极高的关注度。国内首个针对血液肿瘤MRD内容的学术交流平台也在此次论坛上应运而生。

潜在的旺盛需求，也吸引了众多药企入局，使得MRD检测技术发展迅猛，流派众多。任何市场都会优胜劣汰，目前看只剩下两大主流门派：流式细胞术和二代测序（NGS）。

任何时候，可靠的检测技术获得的MRD都是预后管理的重要指标。那么，在患者的预后管理中，该用流式细胞术还是NGS-MRD？不少国内医学专家、学者都为此感到疑惑甚至有所争论，更不用说投资者了。

那么，未来谁才是主流呢？让我们从敏感度、克隆异质性、可及性、样本要求以及成本这几大维度来一探究竟。

1、敏感度

MRD检测产品最重要的自然是检测能力，对应的指标是敏感度。这一点，NGS-MRD具有潜在优势是无可争议的。

因为，出生决定命运。

具体来看，流式细胞术主要通过“外在”识别肿瘤细胞。其原理是通过正常细胞和肿瘤细胞表面抗原的差异进行筛选，简单理解就是“找不同点”。

但肿瘤细胞和正常细胞抗原的差异点实则很少。既要发现更多的不同点，还要能够通过相应的方法检测出来，是一个极为困难的事情。

所以，流式细胞术敏感度的提升，也非常不容易。目前国内应用最广泛的常规流式细胞术，检测范围只有10^-4；最先进的二代流式细胞术NGF，检测范围大概是10^-5和10^-6，检测上限是：在100万个细胞中，找出1个肿瘤细胞。这已然很不错。

与流式细胞术相反，NGS-MRD则是通过“内里”去识别肿瘤细胞。大家都知道，肿瘤的发生，主要因为基因层面分子异常(如融合、突变、重排)等导致的。例如，淋巴细胞的基本特征之一是T细胞中TCR基因和B细胞中Ig基因的重排。

NGS-MRD便是通过检测基因片段的方式，去识别、追踪肿瘤细胞。从技术角度来说，NGS-MRD的“打击”更加精准，遗漏的概率更小，敏感度自然也就更高。

目前，国际上最先进的NGS-MRD的检测范围可以达到10^-5和10^-7。也就是说，NGS-MRD的上限理论上可以达到NGF的10倍左右。

实际上，在样本量充足的情况下，NGS-MRD玩家的“下限”基本已能达到10^-6。比如，海外巨头adaptive公司的cloneSEQ，以及国内玩家泛生子的Seq-MRD、泛因医学的NEO-MRD，都是如此。

性能优于流式细胞术，NGS-MRD产品给患者带来更大临床获益的可能性也越大。

这一点，也得到了临床专家的肯定。在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授表示，从一些临床研究来看，不管是移植前还是移植后，NGS-MRD产品都能比流式细胞术更好的预测患者的复发情况。

也正因此，adaptive公司的cloneSEQ推出后，已经被广泛应用于各项研究和实际应用。而在国内，随着泛生子等玩家填补空白后，热度也开始高涨。

从敏感度来看，未来走得更远的，大概率会是NGS-MRD产品。

华中科技大学附属协和医院孙春艳教授在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛便表示，未来MRD阴性的标准，可能会提高到10^-6以上。这一标准，对于二代流式细胞术也存在较大的挑战，但这仅是NGS-MRD的“下限”。

2、克隆异质性

所谓克隆异质性，是指在肿瘤演变过程中，肿瘤细胞“内在”的差异。

由于肿瘤细胞的突变基因谱和生物学特性，本身就是高度复杂和极其多样性的。同一恶性肿瘤在不同患者，或同一患者不同部位，从基因型到表型都会有差异。

而在肿瘤演变过程中，遗传是非常不稳定的。正如达尔文所讲的优胜劣汰一样，肿瘤细胞也会逐渐产生更适应其生存的亚群。这也是日常肿瘤治疗过程中，复发和耐药性的由来。

多发性骨髓瘤便是典型。邱录贵教授曾表示，诊断时平均有50-60种基因突变，复发进展或难治时平均近200种基因突变。

邱录贵教授认为，患者复发进展后，应再次进行克隆结构分析，明确是否发生克隆演变以及是哪种方式演变，将可以指导治疗方案选择。

原因在于，在治疗手段较多的当下，明确是否发生克隆演变，对于患者来说是一件受益明显的事情。若未发生克隆演变，那意味着原治疗方案可能还会有效；而如果发生克隆演变，这个时候就需要考虑选用不同作用机制药物，才可能取得更长时间生存。

换句话说，对于一款MRD检测产品来说，能否做到识别克隆异质性是非常关键的。流式细胞术基于抗原的识别能力有限，而NGS-MRD是通过识别基因序列做判断，因此识别克隆异质性的能力更强。

从这一点来看，两者的应用场景范围也会有一定差异。

3、可及性

一款优秀的医疗产品，除了性能必须优秀，可及性也非常重要，即“多少患者”可以使用。那么，在可及性方面，谁更有优势呢？

在回答这个问题之前，我们首先要对MRD检测产品分门别类。实际上，我们现在提到的MRD检测，一般默认为血液瘤领域。因为MRD检测理念，最初是在血液瘤领域提出的。

但随着技术的进步，实体瘤的MRD检测也在逐渐兴起。海外玩家中，Adaptive在血液瘤拔得头筹后，Guardant Health的实体瘤MRD检测产品已经获批；而包括GRAIL在内的基因检测明星玩家，也正发力实体瘤的MRD检测。

国内玩家也没有落后太多。去年11月，泛生子便与阿斯利康联合开发针对中国实体瘤患者的个性化定制MRD检测产品。

基于泛生子原研技术Mutation Capsule和阿斯利康的临床数据，目前双方进展顺利。根据泛生子发表于《血液与肿瘤学杂志》的性能验证结果：

该产品在胃癌患者的腹腔灌洗液样本中，可检出低至0.001%含量的肿瘤DNA，精准预测腹膜扩散。

以上，可以确定的是：未来MRD检测并不会局限在血液瘤领域，更会在实体瘤领域大展拳脚。实际上，去年我国就已发布了首个实体瘤MRD检测产品的专家共识——《肺癌MRD的检测和临床应用共识》。

说回MRD检测产品的可及性。之所以要对产品分门别类，是因为不同技术在血液肿瘤和实体瘤领域，能够发挥的作用存在显著差异，这会导致可及性不同。

在血液瘤领域，流式细胞术产品的可及性大于NGS-MRD。因为流式细胞术适用于所有患者，而NGS-MRD产品受限于技术原因，目前只能适用于92%左右的患者。

而在实体瘤领域，流式细胞术却没有用武之地。这是因为，实体瘤MRD检测的原理和血液瘤完全不同。

在实体瘤早期，肿瘤细胞的含量非常少，要通过细胞筛选并不现实。目前，主流的手段是通过检测血液中的ctDNA来判断，所以只能用NGS-MRD。

与流式细胞术相比，NGS-MRD在血液瘤领域的可及性较低，但其更广阔的想象空间在于实体瘤。据我国癌症等级中心数据，2019年国内癌症新增病例约440万名，其中约20万名为血液肿瘤，占整体癌症发病率的4.5%。

这可能也是泛生子等国内玩家押注NGS-MRD的核心所在。

4、样本要求

由于检测方法的不同，这两大技术对样本的要求也有所不同。从对样本要求来看，NGS-MRD占有一定优势。原因在于，NGS-MRD对样本的要求相对更低。

由于需要保证细胞的活性、得率等，流式细胞术对样本的要求极高，只能是新鲜的样本。即便经过短时间冷冻，都会受到影响，最终导致检测结果失真。

因此，采用流式细胞术的骨髓样本，从采集到检测不能超过36个小时，这对机构的运营能力提出了较高的要求。另外，样本细胞的数量和质量，也会对检测结果造成较大偏差。因此，各个环节的操作，都需要非常谨慎、细致。

而NGS-MRD对样本细胞的活性没有太高要求，所以不必是新鲜样本，只要是规定时间内存储的样本即可；操作过程中的影响因素也相对较少，结果可靠性更高。

5、成本

MRD检测产品的成本分为两个维度，一个是患者支付成本，一个是时间成本。

首先来看支付成本。目前NGS-MRD的各项成本都更高，这导致其最终售价会高于其它检测品类。所以，流式细胞术在这方面会相对更有优势一些。

不过，基因检测当前依然遵循摩尔定律，随着技术的不断进步，以及应用场景的拓宽，NGS-MRD检测产品的成本会持续下降，未来终端售价也可能持续走低。

在2022首届血液肿瘤MRD高峰论坛上，华中科技大学附属协和医院孙春艳教授便表示，基于NGS-MRD的敏感度等诸多优势，未来随着价格的持续下降，将会更有前景。

再来看时间成本。因为检测原理的不同，使得流式细胞术检测产品所需时间较短，最快数小时内就可以完成，通常一天内就能出结果。

而NGS-MRD检测产品由于检测流程复杂，通常需要1-2周左右的时间。对于不同治疗阶段的患者，需要的报告时间不同。某种程度上来说，这也会影响NGS-MRD产品的使用。

6、总结

一个具有更高临床意义的产品组合，对患者才是最有意义的。基于此，不同技术之间，不是互相替代，而是相互补充。

虽然在多个维度，流式细胞术和二代测序产品有着显著差异，但这二者之间也并非是谁能取代谁的关系。因为不同患者、不同阶段，可以应用的产品不同。

从医生角度出发，更可能倾向通过“组合拳”的方式，给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案。

技术最终要服务于临床需求。MRD技术也不例外，核心在于需要有更好的产品、更好的技术得到应用，只有这样，医生才能拥有更有力的武器，让越来越多的患者不再生存在癌症复发的阴影下。