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SCLS|一种冠状病毒广谱多肽抑制剂有效抑制新冠病毒感染

2023-08-19 18:28:20   来源:互联网  作者: 

摘要:冠状病毒,尤其是新冠病毒,给人类带来了严重危害,因而亟需具有新冠病毒或冠状病毒广谱性的新型抗病毒药物。

冠状病毒,尤其是新冠病毒,给人类带来了严重危害,因而亟需具有新冠病毒或冠状病毒广谱性的新型抗病毒药物。近日,中国科学院微生物研究所高福院士王奇慧团队与深圳翰宇药业、中国科学院武汉病毒研究所杨航合作在Science China Life Sciences(《中国科学:生命科学》英文版)发表题为“A pan-coronavirus peptide inhibitor prevents SARS-CoV-2 infection in mice by intranasal delivery”的研究论文 (Wu et al., 2023),报道了目前正处于临床II期评价的抗新冠多肽鼻喷雾剂HY3000的设计及广谱抗病毒活性。

冠状病毒表面刺突蛋白(S)是介导病毒入侵宿主细胞的关键蛋白,因而成为药物和疫苗开发的重要靶点。S蛋白受体结合域(RBD)是中和抗体的主要靶点,但也是新冠病毒变异株突变的热点区域,使得抗体疗效下降甚至丧失。S蛋白的S2亚基介导病毒囊膜与细胞膜的融合,在变构过程中,其七肽重复区1(HR1)和七肽重复区2(HR2)形成稳定的六螺旋束,促进膜融合。靶向HR1的多肽融合抑制剂可以阻断六螺旋束的形成,进而抑制膜融合,从而发挥抗病毒感染的效果。

早在“非典”和中东呼吸综合征出现时期,高福院士团队先后解析了SARS-CoV和MERS-CoV的膜融合机制,并以此为基础分别设计了针对SARS-CoV的多肽抑制剂SARS-HR2和针对MERS-CoV的多肽抑制剂P1,通过阻断病毒囊膜与宿主细胞膜的融合来抑制病毒感染(Zhu et al., 2004; Gao et al., 2013)。基于长期的研究积累,新冠疫情暴发初期,高福院士团队解析了新冠病毒膜融合机制基础,并设计了靶向新冠病毒HR1的多肽抑制剂P3,能够抑制新冠病毒感染(Sun et al., 2020)。

为了进一步提高P3多肽的活性,开发抗新冠病毒多肽膜融合抑制剂,本文基于结构设计了16种P3衍生物,发现其中P315多肽的抗病毒活性最好,相比于P3提高了约8倍,并进一步通过PEG和胆固醇修饰,获得活性提高约1000倍的P315V3脂肽,即HY3000。

体外假病毒或真病毒实验结果表明,HY3000能够广谱高效抑制所有检测的新冠病毒变异毒株,包括XBB.1.5,也能有效抑制多种具有高感染人风险的沙贝病毒,包括RaTG13、GD/1/2019等,并且能够抑制SARS-CoV、MERS-CoV及季节性冠状病毒HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43,表现出冠状病毒广谱性。体内保护实验结果显示,通过鼻内给药,HY3000能有效降低小鼠肺部病毒载量,改善病理损伤。

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图1 多肽的设计及广谱抗病毒活性

基于有效的抗病毒效果,HY3000鼻喷雾剂于2022年8月24日获得国家药品监督管理局化学药I类创新药I期临床试验批准,现已完成I期临床试验,药物安全性良好,目前正在国内开展临床II期试验。同时,HY3000于2023年1月28日获得美国FDA临床试验受理。

中国科学院微生物研究所博士后仵丽丽、博士生郑安琪、助理研究员柴彦和深圳翰宇药业唐洋明副总裁为文章共同第一作者,中国科学院微生物研究所高福院士、王奇慧研究员及中国科学院武汉病毒研究所杨航研究员为共同通讯作者。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所武桂珍研究员、深圳市第三人民医院张明霞主任和深圳市疾病预防控制中心屈静博士对本研究提供了重要帮助。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目经费的支持。


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