多域生物：EGFR抑制剂研发优势突出，同步推进在研PROTAC项目

2020年新冠疫情席卷全球，让人们更加重视生命健康，也给生物医药行业带来了大量关注，mRNA疫苗技术、PROTAC技术、ADC药物等诸多前沿领域的制药公司和生物技术公司获得了雄厚的资金支持以及高额估值，2021年医药行业也继续被众多投资机构看好。

　　中国创新药也在政策和投资来到了黄金时间点，天风证券认为，国内创新药市场存在10倍的成长空间，将达到万亿规模。一方面，港交所、科创板和创业板的上市新规，为科技公司提供了更加多元化的募资渠道。另一方面，医保谈判倒逼企业创新，传统药企和新兴资本宠儿的生物科技公司都在往创新技术转移，具备全球价值的原创、高门槛或差异化产品会更受关注。

　　作为一家以中国杭州和美国波士顿为基地的国际型创新药研发公司，多域生物致力于开发全球首创（first-in-class）和同类最优（best-in-class）的新药研发项目，尤其专注于癌症和自身免疫疾病等相关领域。

　　多域生物目前共有4个在研项目，包括3个PROTAC项目以及1个小分子抑制剂项目。其中，多域EGFR/Her2基因20外显子抑制剂为潜在国内研发进展最快产品，预计2021年可申报临床，PROTAC项目计划2021年第三季度进入临床候选药物（PCC），2022年递交临床批文申请。

多域产品研发管线，数据来源：公司BP报告

　　PROTAC开启新技术革命，2020年持续引爆资本

　　2020年，PROTAC技术整体板块持续获得关注，NRIX、KYMR和CCCC三家PROTAC领域的公司相继IPO上市。而早已上市的“领头羊”Arvinas（NASDAQ:ARVN）在12月发布了ARV-110针对前列腺癌患者的临床数据，并公布了另一款药物ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据。利好消息一出，Arvinas暴涨95%收盘，迅速点燃该板块的投资热情。截止目前，Arvinas市值一路上扬到39亿美元。

数据来源：Choice数据

　　所谓PROTAC，也即蛋白降解靶向嵌合体，是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

　　这是一种全新的药物设计策略，通过设计这样的双功能小分子，理论上可以将任何过表达和突变的致病蛋白清除，从而治疗疾病。Deshaies博士曾发表过一个观点：PROTACs有潜力成为一种主要的新型药物，且可能会超越有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体。有观点认为，目前市面上靶向药物主要针对蛋白中大概20%的靶点，剩下80%难以成药，而PROTAC具有颠覆性的作用机制和靶向不可成药蛋白的想象空间，细分行业已处于爆发前夜。

　　资本嗅觉亦是异常灵敏，不少知名医药投资机构在PROTAC领域表现活跃甚至直接参与了相关企业的设立。国内来看，目前恒瑞医药(600276.SH)、丽珠集团（000513.SZ）、开拓药业（09939.HK）、多域生物、五元生物、分迪科技和上海睿因（Cullgen子公司）等均已开始布局。

　　多域生物在PROTAC领域积累深厚。三位联合创始人均曾任职于美国惠氏、辉瑞等国际大药厂，拥有二十多年新药研发经验。公司创始人向少云博士于2013年开始研发ADC, 在双功能分子的开发上有丰富的经验，并成功开发了多项链接体技术，建立了超过100个链接体的化合物库供筛选，在2015年还曾协助哈佛医学院DFCI设计并合成PROTAC分子。同时，多域生物应用前沿的人工智能和计算化学辅助药物设计，可提高项目推进速度。

　　目前公司研发管线丰富，在研PROTAC项目涵盖针对KRAS、IRAK4和CDK4,6等主要靶点，疾病领域包括非小细胞肺癌、乳腺癌、自身免疫疾病、炎性肠炎等，公司计划到2021年第三季度开发出临床候选药物(PCC)，2022年递交临床批文申请。

　　在研第四代EGFR抑制剂，预计2021年申报临床

　　肺癌是世界上导致患者死亡数目最高的癌症类型之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）患者占肺癌患者总数的85%，因此，针对NSCLC的疗法开发一直是癌症疗法开发热点。研究表明在NSCLC中存在EGFR的高表达或异常表达，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。

　　目前EGFR抑制剂已开发到第三代，销量最好的第三代EGFR抑制剂为阿斯利康的奥希替尼，已荣膺NSCLC一线用药，在国内临床用药也逐渐成为首选，18年奥希替尼降价71%进入了医保目录。据其财报显示，奥希替尼2020年H1销售额为20.16亿美元，同比增长45%，新兴市场增速为89%，主要受益于医保。它的大获成功也吸引了国内诸多药企如艾森、豪森、华东医药等的跟进，均有EGFR抑制剂产品在研。

　　然而，从第一代到第三代EGFR抑制剂，对于外显子20插入型突变驱动的NSCLC患者基本无效。外显子20插入型突变是NSCLC中第三大最常见的EGFR激活突变，占所有EGFR突变的至少9%。多域生物在研第四代EGFR抑制剂针对EGFR和HER2外显子20突变显示出良好活性，且为潜在国内研发进展最快产品。该项目为公司引进项目，多域生物拥有大中华区权益，目前处于工艺开发阶段，公司预计2021年内可申报临床。

　　EGFR/Her2外显子20突变抑制剂在研情况，数据来源：公司BP报告

　　在多项产品稳步推进的同时，多域生物也同步开展融资项目。多域生物首席执行官向少云博士表示，公司目前着手pre-A轮融资，目标5000万人民币，以支持快速推进PROTAC项目进入临床前候选化合物阶段（PCC）并推进EGFR抑制剂项目进入临床一期。未来，公司将继续打造靶向降解技术平台和小分子抑制剂筛选平台，利用计算机软件辅助药物设计，加快候选化合物确定，同时也会继续借助资本的力量，使得药物的发现和优化达到真正的高效。当前公司发展已受到多家投资的机构看好，相信未来研发能力及行业价值定将达到新的高度。