基因治疗：治愈疾病的新希望

基因治疗作为有望一次性治愈疾病的新兴疗法受到全球关注，大药企争相布局，基因编辑类、递送类新颖平台公司涌现，CDMO蓬勃发展。在罕见病、传染病和其他慢性病中也逐渐积累建树。在此背景下，基因治疗在中国将走出怎样的发展道路？临床安全性问题如何解决？

我们整理了“第九届华兴资本医疗与生命科技领袖峰会—创新药圆桌论坛”实录内容，希望这些宝贵而精彩的思想火花，传递给更多关注医疗与生命科技行业发展的读者。

论坛嘉宾

李华鹏 ｜ 派真生物创始人、董事长兼首席科学家

刘孟元 ｜ 克睿基因联合创始人兼总裁

王永忠 ｜ 锐正基因创始人兼首席执行官

肖卫东 ｜ 美国IUPUI大学终身教授& 鼐济医药创始人

姚卫国 ｜ 斯微生物高级研发副总裁

主持人

李  彬 ｜ 清池资本创始人兼首席投资官

机遇风险同行：基因治疗发展正当时

李彬：各位嘉宾是如何投入到这个行业里来的，对近期国际上临床出现的安全问题有什么看法？

李华鹏：我刚刚博士毕业时做的是肿瘤新药通路，属于没那么接近临床的一类研究，所以想选择一个能够更快为病人带来好处、带来治疗效果的方向。机缘巧合下了解到罕见病最好的治疗方式是基因治疗，刚好2009年第一个上临床的产品效果非常好，可以说是医学史上的一个里程碑，所以我毫不犹豫投向了这个领域。后来发现AAV作为主要的基因治疗载体，在生产上有比较大的瓶颈。所以在2014年成立了派真生物，专注于做生产AAV的平台，这是我进入产业界的契机。

最近因为阿斯泰来公司出现几例病人的死亡，AAV在临床上受到FDA的关注和挑战。AAV理论上是很安全的载体，并且在过去这么多临床病例上都证明是安全的，但是所有的用药都有一个安全限度，剂量非常关键，阿斯泰来的死亡事件应该是剂量过大了。我觉得现阶段控制好剂量的问题就能保证安全性。

基因治疗领域经历了多年的发展，目前已经有3个AAV药物上市，然而这只是刚刚开始，所以可以说现在是基因治疗领域最好的时代。

刘孟元：我自90年代开始做抗体类新药开发，但做了这么多年的抗体药物，总发现好多东西还是没有解决，特别是罕见病、遗传病的问题。我觉得这些问题要攻克的话，需要从根本上解决，基因治疗可以达到这个目的。

目前我们看到药物研发创新，单纯的跟随已经不再是未来发展的趋势，原创或者源头创新是更多在座制药人想要做的事情，基因治疗细胞治疗这些领域进入了高速发展期，也为源头创新提供了大好时机。

我对近期有关基因治疗出现的临床安全问题简单谈一下个人看法：

第一个关于是不是致癌的问题。虽然在小鼠上发现了AAV整合作用，但在人类和灵长类中还没有证据说明AAV基因可以整合到人体基因组。第二个是肝毒，肝毒是细胞毒性的T细胞免疫反应引起的肝损伤或者肝酶升高。再一个比较特异的是微血栓病TMA，TMA也是与载体的免疫原性有关的。如果是载体靶向性高了，它的特异性强，无论是对肝脏的免疫攻击或者是损伤都会降低，这个问题相对就简单了。怎么去构建靶向特异性高，用量低疗效高，在毒性方面降低的载体，可能是非常关键的问题。

另外，基因治疗目前还处在初始时期，所以有些东西还没有真正的从理论和科学上搞透彻。例如在临床研究方面，可能有些临床设计还不是特别合理，这是第一。第二，罕见病或者单基因遗传的病例较少，临床数据尚不够完善，所以病例的分析方面可能我们还缺乏充分的数据去阐明临床安全性问题的原因，所以这有待于基因治疗的基础研究和临床经验的积累，才能逐渐地搞清楚。

肖卫东：我的本专业是高分子合成，91年开始参与AAV的研究，在97年的时候，我们开始研究AAV血清一型病毒，最初只是在小鼠上检测了一下。过了十几年之后，很惊讶的发现这样一个小的实验，居然变成了一个载体，成为批准的药物，在病人身上开始使用。

从这个方面来说，基因治疗是通过一个漫长的过程开发出来的，也是从很基础的地方开始的。现在这个时代完全不一样了，我们现在讨论AAV和基因治疗的安全性，与二十年前发生安全事故时比，是两个完全不同的时空。很早以前基因治疗是没有效率的，现在我们讨论基因治疗的安全性，是基于基因治疗被证明可以广泛应用于药物开发的背景下讨论。所以我们讨论的AAV肝毒性，包括AAV是否会整合到染色体上去，这些都是很局部的问题，不是整个领域的问题，是具体到单个公司产品开发流程的问题。

总体来说，基因治疗是未来的方向，现在也是这个行业最好的时代。它的安全性是不需要担忧的，因为这些局部性的问题会一个一个通过研究、开发和应用来解决。

中外差距：基础研究和社会支持亟待提高

李彬：各位认为中外基因治疗技术的差距在什么地方？

刘孟元：基因治疗有几个关键的问题，一个是怎么纠正基因，需要用基因编辑工具对基因进行一些纠正。做到这一点，还需要一个理想的基因递送系统，或者递送载体。

中外差别主要是三个方面，一个是载体递送工具，第二个是目的基因，第三个是临床方面。

病毒载体方面，最大的问题就是大规模的商业化生产。不管是AAV病毒还是其他的慢病毒，生产费用是很高的。有些原辅料在质量标准方面还有待于进一步提高，生产工艺方面还有一些不太完善的环节，大规模商业化发展是大家接下来要攻克的一个问题。

第二是基因编辑方面，不仅要求靶点的特异性，还要求对基因编辑的精确度。我要做一个基因编辑，要避免脱靶效应，需要关注到临床安全或者治疗效果的问题。这就需求我们有一个特异精准的基因编辑工具，在这方面的基础研究很受青睐，创新技术不断涌现，我国在这方面也发展很快。

第三是临床上的差别，目前基因治疗无论是在研或是批准的项目，大部分还属于罕见病领域，一方面我国对罕见病的社会广泛认知度有待提高，资金支持度也有待加强，另一方面是新药研发，基金会对临床试验开展的支持，美国FDA对罕见病的创新药研究有一些激励办法，包括新药优先审评等机会。希望在基因治疗罕见病的药物研究方面，国家也有一些倾斜优惠政策，促进我国基因治疗的发展。

姚卫国：我们是做mRNA平台的，跟刚才几位嘉宾提到的AAV递送载体有一定的区别，我们用的是纳米制剂这种方式来做递送。

从创新这个角度上讲，中外最大的差别，一个在于基础科研方面突破性的创新，另一个是转化方面的创新。举个例子，比如说CRISPR这套技术，在国外基本上都是由MIT、哈佛大学、加州大学等高等院校做大量的工作，把技术快速地往前推，50%的专利都是从这些地方来的，基础科研在里面起了非常重要的作用。前沿的技术出来之后，他们向临床上的转化速度特别快，只要有一个新技术发明了，马上就能应用到现实上、到临床上，马上能转化为生产力，从这个角度来讲是非常值得我们学习的。

从国家的角度，我们希望国家可以有更多的投入，包括政策上的扶持，规范和指导意见的确立。但是从企业本身来说，或者说从我们自身来说，我们要增加与科研院所的合作，然后把成果及早的转化，这些方面我们可以共同努力。

mRNA递送平台可以做很多事情，我们可以做传染病疫苗、肿瘤以及基因治疗。目前我们正在快速推进这些管线，产业化方面也在快速建厂，在建的两个大厂主要是针对新冠疫苗的，我们希望中国的mRNA疫苗能尽快服务于中国老百姓并逐步推向世界。

递送系统：关键技术饿重中之重

李彬：国内医疗与生命科技行业无论是公司、资金、市场还是人才目前都具备了，但是最缺的是两头，一头是基础研究，还有一头是付钱买单。希望国内能增强基因治疗的基础研究，在前端让这把火烧得更旺一些。接下来请各位嘉宾聊聊递送系统。

李华鹏：AAV和LNP两种载体在发展上有一些差异。派真作为一个专注于AAV的纯粹的CDMO，我只谈AAV这一块。生产方面，目前AAV在应用上最大的瓶颈是生产，在现阶段我们最关注的事情就是怎么把产量和生产规模做上去，投入了大量研发在生产起始端分子体系创新来提高产率和符合GMP生产规模扩大化上面，也很幸运获得了一些成果。然后在规模上我们也是引入资本，然后把这个大的平台，现在目前我们看到的亚洲最高产能搭建起来。加上之前技术上的积累，目前我们的产率和产能在产业界做得比较领先。

AAV跟LNP的两个区别，一个是安全性上，AAV在早期有很多的临床数据证明了，往后需要做到更安全可能重点在使用剂量上的降下来。第二是AAV在特异性上，会在活体的组织里面感染能力更广泛，所以我个人判断目前可能在活体的递送上会更多被采用。

AAV跟LNP的第二个区别在于长效和短效，AAV进入细胞内后，会形成比较稳定的状态，提供比较长效的药效。LNP目前能满足短期表达的应用，我认为两者是互补的。

目前AAV存在组织特异性要提高、感染力要提升的需求，我们也在上面做了很多研发，往后希望能给业界提供更好的组织靶向性的AAV突变体，然后在生产体系上有更多的提升。总的来说，我们作为纯粹的CDMO，一块是做生产平台，另一块是做AAV的突变体库筛选和新载体开发，提供给基因治疗领域更好的工具。

李彬：坊间有一句话，在基因治疗上得递送系统就得天下，各位嘉宾是否同意这句话？大家如何看待各个递送系统的协调性，以及将来这个行业的趋势和竞争格局？

王永忠：我认为递送技术是非常关键的一个技术，但很难说得递送技术就能得天下。一个产业做好，一个公司做好需要两个规律掌握好。第一个是行业的规律，很多时候行业的规律并不需要领先三步，只需要领先半步或者一步就可以了，甚至大多数时候领先半步就可以了。另外一个是企业的规律，有些公司可能有很好的技术，但运营不够好，是没办法把技术发挥出来的。

我觉得在行业规律和企业规律都掌握的情况下，在递送技术、边界技术、其他一些关键技术上有非常大的特长，形成竞争优势，但是永远不可能得所有的天下，这不符合行业的发展。

姚卫国：我非常赞同王总的发言，其实很难评判AAV、LNP或者LPP孰优孰劣，我觉得AAV经过这么多年的发展，在不断地成熟和完善。未来出现更好的迭代技术，比如能够整合到基因组的问题，也是非常好的递送系统。

mRNA递送系统也一样，国际上通用的，包括国内现在很多mRNA公司都是用一套LNP的技术，LNP是什么呢？简单来说就是把mRNA用一个纳米脂质体包起来。我们自己的递送系统叫LPP，当初发明这个递送系统，就是为了突破原来LNP的专利，我们做了一种结构创新。mRNA在包裹之前先和一个聚合物形成内核，然后这个内核外面再去包裹一层纳米脂质体，我们称为LPP。

不能说LNP好或者LPP好，其实各有优势。但是基于LPP平台，我们能做很多事情，可以做传染病疫苗、肿瘤疫苗以及今天说的基因治疗。而用mRNA这套纳米递送平台来做基因治疗的话，它确实不用担心基因整合的问题。真正想把产品做好，就需要不断优化递送平台，到底选怎样的脂质体是非常关键的，它将来所面临的问题就是能否找到一个非常优秀的递送系统，注射到人体后不会引起发热、过敏等等副作用，这是相辅相成的过程。我觉得随着时间的推进，大家对各种平台的理解、经验更多，将来的发展会越来越好。

肖卫东：目前基因技术可以把抗体或者mRNA都可以作为药物开发出来了。但应用基因技术最主要的瓶颈还是载体。在基因治疗中，安全、有效地把有治疗作用基因递送到病人身体体里面去实际上还是受限于载体。我们发现一个有功能基因使用的条件。必须要有一个好的载体，才能使用象八因子、九因子这样有治疗作用功能的基因。从这个角度来说，我们未来应该花更多的精力来发展更好的载体，无论是AAV还是LNP，这些载体的发展都将是突破新技术药物的瓶颈的关键。

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