《自然•通讯》：英矽智能利用AI开发新型PKMYT1靶向蛋白降解嵌合体

• AI从头设计新型PROTAC分子：借助Chemistry42，英矽智能生成了全新结构的PKMYT1抑制剂及连接体，从而设计新型PROTAC分子，展示了平台在新型分子设计领域的潜力。

　　• 独特的双重作用机制：该新型PROTAC分子D16-M1P2，采用双重机制，能够同时降解并抑制致癌蛋白PKMYT1，较传统抑制剂表现出强效、高选择性且更持久的治疗效果。

　　• 具有前景的临床前实验数据：D16-M1P2在临床前研究中展现出高选择性、优异口服生物利用度及强效抗肿瘤活性，目前已推进至临床候选化合物前的验证阶段（Pre-PCC）。

　　PKMYT1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞周期调控中发挥关键作用。先前的研究表明，通过合成致死策略抑制PKMYT1，能够选择性地清除携带特定基因突变（如CCNE1扩增或FBXW7、PPP2R1A基因突变）的癌细胞，同时保留正常健康细胞，并最大程度减少不良反应。这使得PKMYT1成为针对具有特定生物标志物患者群体的极具潜力的治疗靶点。

　　然而，现有PKMYT1抑制剂受限于分子多样性不足与选择性较差，导致存在潜在的脱靶风险以及临床试验中剂量限制性毒性问题。此外，癌细胞中发生的突变所引起的获得性耐药性，也进一步增加了抑制剂治疗的复杂性。研究发现，除了具有酶活性外，PKMYT1蛋白在β-catenin稳定及Wnt信号通路激活等非催化功能中也发挥着关键作用，而传统抑制剂对此类非催化活性常常难以有效应对。这些挑战使得探索更高效、更安全的PKMYT1靶向治疗策略，成为当前的研究热点。

　　在最新的开创性研究中，英矽智能（Insilico Medicine）团队利用生成式化学平台Chemistry42，设计出靶向PKMYT1、具有同类最佳潜力的新型蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）D16-M1P2。该分子采用双重作用机制——一方面可诱导PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。这"双重"策略有望克服现有抑制剂选择性差、易耐药等缺陷，同时靶向PKMYT1的催化与非催化功能，展现出更持久、强效的疗效潜力。该项成果于近期发表在Nature Communications上，展现了英矽智能生成式化学平台支持复杂的的新型疗法方面的能力。

　　该研究首先设计了新型PKMYT1抑制剂。研究团队利用Chemistry42平台，以两种已知激酶抑制剂的药效团为出发点，生成了超过2000个候选新分子。经过"新颖性-亲和力-成药性"等多轮筛选，最终筛选出最具潜力的候选分子，并成功合成了1号化合物。在此基础上，团队通过基于结构的药物设计和进一步合成测试，对1号化合物进行了优化，旨在提升其生物活性和药代动力学特性，并最终获得4号化合物。该优化后的抑制剂不仅具备优异的激酶选择性，同时拥有理想的连接位点。

　　获得优化抑制剂之后，研究人员构建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元复合体的三维虚拟模型， 用于确定最优的连接体参数。以此为基础，团队再次利用Chemistry42平台，开发出用于将4号化合物与E3连接酶结合的新型连接体，并合成了苗头分子D1。经过进一步对溶解性、代谢等多项指标的优化，最终获得了先导PROTAC分子D16-M1P2。

　　D16-M1P2在临床前研究中表现出良好效果：在测试的403种激酶中仅抑制了4种，且安全窗足够大，还在异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并且在多种临床前动物模型中展现了良好的口服生物利用度。与传统的PKMYT1抑制剂相比，D16-M1P2通过泛素-蛋白酶体系统，促使PKMYT1被完全降解，从而诱导出更有效和持久的药效学作用，在药物洗脱后，其活性可至少维持24小时。此外，D16-M1P2还具有双重作用机制：它以降解PKMYT1为主，但在较高浓度时也可直接抑制残余激酶活性，从而实现对通路的全面抑制。

　　英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示："D16-M1P2 兼具高效降解和激酶抑制的双重机制，能够多方位打击癌症中的关键细胞周期调控因子。其在临床前研究中展现出的高选择性和持久药效，有望克服此前PKMYT1 抑制剂在安全性和疗效方面的局限性。D16-M1P2 不仅为PKMYT1生物学研究提供了创新的发向，也展现出作为新型候选药物的巨大潜力。"

　　2024年2月，英矽在药化领域全球头部期刊Journal Of Medicinal Chemistry中详细发表了本项目第一阶段PKMYT1抑制剂系列的设计优化路径。新的研究进一步将分子类型从小分子抑制剂升级为PROTAC，进一步提升了候选分子的选择性、安全性及疗效，并展示了AI工具如何驾驭从抑制剂设计到连接体优化的PROTAC分子设计全流程，为AI驱动药物创新开辟了新方向。目前，D16-M1P2已推进至提名临床候选化合物前的验证阶段。

　　英矽智能创始人兼联席首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示："这项成果展示了我们利用AI平台展开的创新分子类型的开发尝试，突破了成熟的小分子设计，转向下一代新型疗法，如：蛋白降解靶向嵌合体的设计。通过生成新型靶向'弹头'及最优连接体，我们展示AI在为挑战性靶点开发高度特异、多功能分子时的巨大价值。"

　　自2014年成立以来，英矽智能已发表超过200篇同行评议论文。依托于在跨生物技术、人工智能和自动化领域的学术分享与持续突破，公司入选自然指数（Nature Index）2025科研领袖：全球生命科学与自然科学论文全球百强企业。

　　通过整合先进的AI和自动化技术，英矽智能在实际应用案例中展现出效率提升，为AI驱动的药物研发树立了标杆。与传统药物研发通常需要2.5-4年的时间周期相比，英矽智能在2021至2024年间的自研项目，从立项到提名临床前候选药物（PCC）的平均耗时为12-18个月之间，每个项目仅需合成和测试约60-200 个分子，已完成20项候选分子的提名。

　　参考资料

　　[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8

　　关于英矽智能

　　英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的全球先锋生物科技公司，利用其专有的 Pharma.AI 平台和先进的自动化实验室，加速药物发现并推动生命科学领域的创新。通过整合人工智能和自动化技术，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。英矽智能由人工智能驱动发现的产品管线中，已有10个分子获得临床试验许可，其中进展最为领先的Rentosertib（原名ISM001-055）是一种潜在全球首创用于治疗特发性肺纤维化的候选药物，已完成2a期临床研究并获得令人鼓舞的积极结果。此外，英矽智能还在探索前沿领域，包括老龄化研究、可持续化学和农业创新方面的突破。更多信息，请访问网站www.insilico.com

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